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斯坦福大学医学院的研究人员发现了几种新基因

日期:2019-03-10

虽然研究人员知道与遗传性ALS相关的一些突变,但大多数患者没有该病的家族史,并且关于其原因的线索很少。斯坦福大学的研究人员比较了47名患有自发型疾病(称为散发性肌萎缩侧索硬化症)的患者的DNA序列与未受影响的父母的DNA序列。目标是确定患者中存在的新突变,但不是父母中可能导致疾病发展的突变。

几个嫌疑人是编码染色质调节因子的基因突变 - 细胞蛋白质决定DNA如何被包装到细胞核中以及如何在表达基因时进入细胞核。最近已经显示这些染色质调节复合物的蛋白质成员在正常发育和某些形式的癌症中起作用。

遗传学副教授Aaron Gitler博士说:“我们对这种疾病的遗传原因了解得越多,对可能的治疗目标就越有洞察力。” “到目前为止,研究人员主要依靠具有许多遗传性肌萎缩侧索硬化症的大家族,并试哪个平台有极速时时彩图查明似乎仅在患者身上发生的遗传区域。但超过90%的肌萎缩侧索硬化症病例是散发性的,并且许多基因涉及这些案件不详。“

Gitler是该研究的高级作者,该研究将于5月26日在线发表在Nature Neuroscience上。博士后学者Alessandra Chesi博士是第一作者。Gitler和Chesi与发展生物学和病理学教授Gerald 极速时时彩平台注册Crabtree实验室的成员合作。霍华德休斯医学研究所的研究员Crabtree也是该研究的合着者。

Chesi和Gitler将演绎推理与测序技术的最新进展结合起来进行这项工作,该工作依赖于不仅来自ALS患者的遗传样本的可用性,还依赖于患者未受影响的父母的遗传样本。对于散发性肌萎缩侧索硬化症这样的疾病,如果患者的父母可能不再活着,就很难获得这样的三重奏。Gitler和Chesi与埃默里大学和约翰霍普金斯大学的研究人员合作收集这些样本。

研究人员比较了称为外显子组的基哪个平台有极速时时彩因组的一部分序列,它直接有助于细胞中所有蛋白质的氨基酸序列。(许多基因含有插入的,非蛋白质编码的DNA区域,称为内含子,在蛋白质产生之前被去除。)仅在患者的外显子组中发现的突变,而不是在他或她的父母的外显子中发现的突变,被视为潜在的疾病 - 相关候选物 - 特别是如果它们影响由该基因制成的蛋白质的组成或结构。

专注于外显子组,大约占每个人类细胞DNA总量的1%,大大减少了需要测序的DNA总量,使研究人员能够获得相对较高的覆盖率(或重复测序以确保准确性) )每个样本。

“我们希望在患者身上找到新的变化,”Chesi说。“这些突变称为一种称为从头突变的突变,可能发生在父母生殖细胞的生产过程中。” 结果,这些突变将在患者的所有细胞中携带,但不在其父母或兄弟姐妹中携带。

利用外显子组测序技术,研究人员在ALS患者中发现了25例新生突变。根据Chesi的说法,其中有五个是参与调节染色质紧密堆积形哪个平台有极速时时彩 式DNA的基因 - 这一比例远高于偶然预期的比例。

此外,五种染色质调节蛋白SS18L1中的一种是神经元特异性复合物的成员,称为nBAF,长期以来一直在Crabtree实验室进行研究。该复合物在脑和脊髓中强烈表达,并且影响神经元形成称为树突的分支结构的能力,所述分枝结构对于神经信号传导是必需的。

“我们发现,在一个零星的ALS病例中,这种蛋白质的最后九个氨基酸缺失,”Gitler说。“我极速时时彩平台注册知道Gerald Crabtree的实验室一直在研究SS18L1,所以我向他询问了它。事实上,他们已经发现这些氨基酸对蛋白质的功能非常重要。”

当研究人员在从小鼠胚胎中分离的运动神经元中表达突变体SS18L1时,他们发现神经元不能像对正常神经元一样强烈地延伸和生长新的树突以响应刺激。他们还表明,SS18L1似乎与已知与家族性或遗传性ALS病例有关的另一种蛋白质发生物理相互作用。

虽然结果很有趣,极速时时彩平台注册但研究人员警告说,需要做更多的工作才能最终证明SS18L1突变是否以及如何导致散发性肌萎缩侧索硬化症。但现在他们知道在哪里可以看到其他患者,而不需要患者和父母三人组的存在。他们计划在另外几千个零星的ALS病例中对SS18L1和其他候选者进行测序。

“这是对ALS三联体的首次系统分析,发现了从头突变,”Chesi说。“现在我们有了一个我们可以追求的候选基因列表。我们还没有证明这些突变导致肌萎缩侧索硬化症,但我们已经证明哪个平台有极速时时彩,至少在SS18L1的背景下,某些患者携带的突变对蛋白质有害。并影响小鼠运动神经元形成树突的能力。“



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